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    行业聚焦

    最新糖尿病新药Ertugliflozin合成路线及晶型专利汇总

    时间:2018-04-16    作者:联创生物医药信息部

    2017年12月20日,FDA批准了新型SGLT-2抑制剂类糖尿病药物Ertugliflozin,其为全球第七个此类药物。Ertugliflozin是由辉瑞和默克公司联合开发的。2018年,该产品在美国推出,作为饮食和锻炼的辅助手段,以改善2型糖尿病成人的血糖控制。其外,该药物还在临床研究对于肥胖症的治疗,但是这项研究最近没有更新报告。2016年SGLT-2抑制剂的销售额为25.5亿美元,占糖尿病药物市场6%的份额,其中卡格列净的销售额超14亿美元,达格列净的销售额为8.35亿美元。

     

    Ertugliflozin结构式和3D模型如下:

    合成思路推导如下:


    这个分子看上去化学问题不是特别大,但是其主要解决的问题是1中的桥环的构建。 下面是笔者就该分子的文献报道合成路线的汇总,供大家参考和借鉴。 

    该路线总共13 步,其中羟基的保护和脱保护共7步,保护基团的选择非常重要。关键步骤是化合物11到化合物12的醚键的断裂和化合物12到化合物14的环醚键的形成。

    该路线整体比较和谐,没有特别复杂的步骤,其中中间体26的结构笔者没有画出来,大家感兴趣的可以思考一下,化合物25到化合物26,化合物26到化合物27的具体历程,这是糖类化合物中开环再关环的特别经典的操作。

    这条路线的最大特点是,一开始就把环醚键打开,到最后几步才把环醚键关上,这样就可以避免糖类化合物的比较难纯化的问题。


    晶型专利汇总

    1.专利号:US2010056618;申请人:辉瑞;申请公布日期:2010年3月4号;保护Ertugliflozin的L-焦谷氨酸和脯氨酸形式。其模型如下:


    2.专利号:WO 2014159151;申请人:MSD international gmbh;申请公布日期:2010年3月10号;保护Ertugliflozin的L-焦谷氨酸形式的制备方法。 


    3.专利号:WO 2016189463;申请人:印度太阳药业;申请公布日期:2016年12月1号;保护Ertugliflozin的L-焦谷氨酸形式的制备方法和Ertugliflozin的脯氨酸(1:2)的制备方法。


    4.专利号:CN 105646603;申请人:孙霖,申请公布日期:2016年6月8号;保护Ertugliflozin的晶型A。


    5.专利号:CN 105646604;申请人:孙霖,申请公布日期:2016年6月8号;保护Ertugliflozin的晶型B。


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